在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中的神經(jīng)系統(tǒng)不僅感知沙門氏菌的存在，而且還可以通過部署兩道防線積極地抵御這種有害細菌的感染。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Gut-InnervatingNociceptorNeuronsRegulatePeyer’sPatchMicrofoldCellsandSFBLevelstoMediateSalmonellaHostDefense”。

圖片來自CC0PublicDomain。

這項研究針對一種傳統(tǒng)觀點---神經(jīng)系統(tǒng)僅起著看門狗的作用，即發(fā)現(xiàn)危險并提醒身體注意危險的存在---提供了新的視角。這些研究結(jié)果表明通過直接干擾沙門氏菌感染腸道的能力，神經(jīng)系統(tǒng)不僅是危險的檢測者，而且也是抵抗危險的防御者。

論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所助理教授、神經(jīng)免疫學(xué)者IsaacChiu說，“我們的結(jié)果表明神經(jīng)系統(tǒng)不僅僅是一種簡單的傳感器和警報系統(tǒng)。我們還發(fā)現(xiàn)腸道中的神經(jīng)細胞的功能遠不止這些。它們調(diào)節(jié)腸道免疫力，維持腸道穩(wěn)態(tài)，并積極抵御感染。”

具體而言，這些實驗表明，嵌入到小腸中的疼痛感知神經(jīng)元和派爾集合淋巴結(jié)（Peyer'spatch）上的細胞可被沙門氏菌的存在所激活，其中作為一種食源性細菌，沙門氏菌導(dǎo)致四分之一的細菌性腹瀉病。

一旦被激活，這些神經(jīng)元就會采取兩種防御策略來阻止沙門氏菌感染腸道并擴散到身體的其他部位。首先，它們調(diào)節(jié)允許微生物和各種物質(zhì)進出小腸的細胞通道。其次，它們增加了稱為分節(jié)絲狀菌（segmentedfilamentousbacteria,SFB）的保護性腸道細菌的數(shù)量，其中SFB是小腸微生物組的一部分。

細菌激活我們的神經(jīng)系統(tǒng)

在正常情況下，派爾集合淋巴結(jié)（僅在小腸壁上發(fā)現(xiàn)的淋巴組織和免疫組織集合）可以掃描環(huán)境，對環(huán)境中的物質(zhì)進行采樣并確定哪些物質(zhì)可以進入腸道中。為了執(zhí)行這種功能，派爾集合淋巴結(jié)上布滿了稱為微皺褶細胞（microfoldcell,M細胞）的細胞通道，它們的開啟和關(guān)閉可調(diào)節(jié)物質(zhì)和微生物流入腸道中。M細胞是沙門氏菌和其他危險細菌入侵小腸的主要入口點。為了做到這一點，沙門氏菌將刺激腸道細胞變成M細胞的轉(zhuǎn)錄因子注入到腸道中。接下來，沙門氏菌附著到M細胞表面上的糖分子上，并利用它的觸角將這些細胞通道打開。這種細菌隨后通過擺動進入到腸道中。

為了理解腸道神經(jīng)元在抵抗感染中的作用，這些研究人員比較了含有或不含有它們的小鼠對沙門氏菌的反應(yīng)。一組小鼠中的腸道神經(jīng)元完整無缺，另一組小鼠中的這些神經(jīng)元通過遺傳手段失去功能或缺失，還有一組小鼠中的這些神經(jīng)元通過化學(xué)手段失去功能。

實驗表明，在沙門氏菌存在的情況下，腸道神經(jīng)元會通過釋放一種稱為CGRP的神經(jīng)化學(xué)物而進行反擊，這會減慢M細胞的分化，從而減少沙門氏菌能夠使用的入口點數(shù)量。此外，這些實驗表明，腸道神經(jīng)元會發(fā)起另一種形式的防御。通過釋放CGRP，它們增強了SFB細菌的存在，這些細菌除了具有其他有益功能外，還可以阻止沙門氏菌入侵。它們究竟是如何做到的還不清楚，但是Chiu及其同事們說，一種合理的機制可能是SFB細菌使用它們微小的小鉤子將自身附著在腸壁上并形成可以阻止這種致病性細菌的排斥涂層。

這種兩種防御機制均在具有完整腸道神經(jīng)元的小鼠中可靠地發(fā)揮作用。然而，在缺乏這些腸道神經(jīng)元的小鼠中，情形并非如此。確實，具有失活的腸道神經(jīng)元的小鼠的腸道活檢結(jié)果顯示，相比于具有完整的腸道神經(jīng)元的小鼠，沙門氏菌以更高的速率滲透到它們的派爾集合淋巴結(jié)中。這些缺乏腸道神經(jīng)元的小鼠在它們的腸道中也具有更少的保護性SFB細菌。毫不奇怪，與具有完好的腸道神經(jīng)元的小鼠相比，這些小鼠感染沙門氏菌的幾率更高，傳播范圍也更廣。

Chiu說：“越來越明顯的是，神經(jīng)系統(tǒng)以各種方式直接與傳染性有機體發(fā)生相互作用，從而影響免疫力。細菌確實確實會激活我們的神經(jīng)系統(tǒng)。”

這些新的發(fā)現(xiàn)與Chiu團隊過去的研究---表明感染與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在強大的三方相互作用---一致。但是與這些新的發(fā)現(xiàn)不同的是，之前的那項研究表明神經(jīng)系統(tǒng)有時會被傳染性微生物利用，為它們服務(wù)。比如，Chiu之前的那項研究發(fā)現(xiàn)在金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的嚴重肺部感染時，肺部中的神經(jīng)系統(tǒng)可以改變免疫反應(yīng)。在另一項研究中，Chiu團隊已發(fā)現(xiàn)，這種能導(dǎo)致食肉性疾病的細菌劫持神經(jīng)系統(tǒng)，從而削弱免疫防御和身體防御。

多樣化的功能

這些新發(fā)現(xiàn)進一步證實神經(jīng)系統(tǒng)擁有遠比給大腦發(fā)送信號和接收大腦信號更為廣泛的功能。論文其中的作者、Chiu實驗室免疫學(xué)研究員NicoleLai說，“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的重要相互作用。這顯然是一條雙向高速公路，這兩種系統(tǒng)都發(fā)送信息并相互影響，從而調(diào)節(jié)感染期間的保護性反應(yīng)。”

確實，腸道含有很多神經(jīng)，因此通常被稱為第二大腦。作為旨在警告身體迫在眉睫的威脅的警報系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)超快地發(fā)揮作用。因此，這些研究人員說，這些新發(fā)現(xiàn)表明進化利用了這種特征來增加保護。

Chiu說，“如果你考慮一下，神經(jīng)系統(tǒng)參與免疫反應(yīng)是通過重新利用現(xiàn)有功能來保護腸道免受感染的一種進化上聰明的方法。”

這些研究人員說，他們的發(fā)現(xiàn)還可能幫助解釋以前的觀察結(jié)果，即使用阿片類藥物（可以使疼痛感知神經(jīng)纖維沉默）和其他調(diào)節(jié)神經(jīng)的藥物會使人們更容易感染。

他說：“如果你調(diào)低神經(jīng)信號來減輕疼痛，那么你可能會無意中削弱它們的保護能力。我們的觀察支持這一觀點。”

這些研究人員說，腸道神經(jīng)元與起著守衛(wèi)作用的M細胞之間的相互作用代表了一個有待進一步研究的領(lǐng)域，這是因為M細胞也被其他引起嚴重人類疾病的有機體（包括大腸桿菌、志賀氏菌、耶爾森氏菌）以及朊病毒、自我增殖性的可引起罕見但普遍致命的神經(jīng)退行性疾病的錯誤折疊蛋白團塊所利用。

這些結(jié)果還指出了涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)信號以增強腸道免疫力或腸道炎癥的潛在治療途徑。Chiu說，“想法就是，如果我們能夠以某種方式刺激這些保護性的腸道神經(jīng)元或模擬它們的活性，那么我們就可以激活免疫反應(yīng)并增強人體抵御感染的能力。”